1997年7月，二宫和也在舞台剧《StandbyMe》中饰演Chris，这是他成为Johnny’sJr.以来试镜成功的第一个角色。因为不像其他Jr那样介意剃发，二宫和也很快又获得机会在1998年元旦特别企画松本清张原作《越过天城》中出演主要角色。
1999年4月3日，喜爱棒球的二宫和也在日本职业棒球太平洋联盟揭幕战上担任开球手，同时也为初次主演的电视剧《危险放课后》做宣传。9月15日现所在组合岚结成，11月3日CD出道。
2003年，二宫和也主演了戏剧大师蜷川幸雄执导的电影《
青之炎》。影片中二宫和也成功塑造为了保护母亲和妹妹而计划以完全犯罪的手法杀死继父的17岁少年秀一，导演评价他“有着纤细而优秀的演技”。同年夏季，主演青春喜剧《StandUP!!》（日本派）。
2004年，二宫和也被选为Bunkamura15周年特别企画《远离涉谷》的主角，首次主演舞台剧并再度与蜷川幸雄导演合作。2005年，二宫和也在著名剧作家仓本聪的口碑之作《温柔时刻》中饰演默默地为与自己断绝关系的父亲烧制陶杯的拓郎。
2006年，二宫和也出演好莱坞导演克林特・伊斯特伍德执导的电影《
硫磺岛的来信》，登上美国电影杂志《AmericanCinematographer》封面。最开始他参加试镜时争取的是清水一角，但导演看了试镜带后将他定为戏份更重的西乡，并为此修改了剧本里的年龄设定以及其他细节。同年，二宫和也初次挑战声优工作，为剧场版动画《
恶童》的主角小黑配音。
2007年1月，仓本聪钦点二宫和也担任《敬启，父亲大人》主演，并表示剧本是为他量身打造。2月，二宫和也随硫磺岛剧组出席柏林电影节，情热大陆栏目跟拍并制作了纪录影片。4月2日，以《算是报恩了吧》中感动观众的演技获得第15回桥田赏。12月21日，凭借作品《马拉松》获得第62回文化厅艺术祭赏电视部门的放送个人赏，这一奖项在此之前都是授予剧作家、导演或者制片人，二宫和也是首位获奖的演员。
2008年，二宫和也在电视剧《流星之绊》中饰演寻找父母遇害真相同时也策划一系列欺诈活动的有明家三兄妹中的大哥，该剧以16.3%的平均收视率获得秋季档冠军，其中最终话22.6%在全年日剧单集收视排行榜中位列第6。这段时间二宫和也还自学纸牌魔术，并多次在电视节目上表演。2009年4月28日，二宫和也凭借《流星之绊》和《DoortoDoor》获得第46回银河赏的年度个人赏，是首位获得该奖项的20代男艺人。
2010年，二宫和也主演了男女逆转设定的话题电影《
大奥》。10月，他在《打工仔买房记》中用具有说服力的表演诠释了日本社会的年轻人，以17.1%的平均收视率夺得秋季档冠军。2011年，该剧在东京国际电视剧节上获得东京电视剧大奖的最佳作品奖，二宫和也亦摘得最佳男主角。同年，二宫和也主演的《
杀戮都市》上下部共收获超过60亿日元票房，在年度本土电影票房排行榜中分别位于第5和第9位。
2012年8月25日，二宫和也主演慈善节目“24小时爱心救地球”的SP剧。10月31日，240人花费48小时使用130万7208根由二宫和也代言的Pocky制作成他的马赛克肖像，成为新的吉尼斯世界纪录。
2013年，二宫和也在电影《白金数据》中饰演被自己创造的系统判定为嫌疑犯的逃亡科学家。4月，主持自己首个冠名综艺节目――《NINOSAN》。
2014年4月，二宫和也暌违三年半主演电视剧《即使弱小也能取胜~青志老师和废柴高中球员的野心》，并在剧中首次挑战教师的角色。
2015年新春期间，二宫和也参演的SP日剧《
东方快车谋杀案》连续两晚播出。此次是他首度出演三谷幸喜的作品，两人曾经在岚的节目《交给岚吧》上一起演过短剧，三谷幸喜称当时二宫的演技就给他留下了深刻印象。3月，二宫和也参与配音的电影《
暗杀教室》上映，上映前一直未公布杀老师的声优，直到上映首日，二宫和也正式现身解开了谜团。二宫和也亦将在电影《
如果和母亲一起生活》和SP剧《红鱼》中分别与大导演山田洋次、北野武首次合作。
