1986年，她去香港红馆看梅艳芳的演唱会，被梅艳芳的歌艺及舞台魅力所吸引，从此，何韵诗视其为偶像，并为自己日后决定从事歌唱事业埋下伏笔。
1988年跟随家庭移居加拿大的蒙特利尔，由于当地属法语区，因此她能说得一口流利的法语及英语。
1996年，何韵诗获得第十五届新秀歌唱大赛冠军，大赛颁奖者正是她的偶像梅艳芳。
1999年，何韵诗的事业有了转机，一直在身旁默默观察的梅艳芳非常赏识她，邀请她在自己该年的演唱会中担任和唱。同年，两人在梅艳芳的个人大碟《LargerThanLife》中合唱一曲《女人烦》。其后，梅艳芳成立了自己的音乐制作公司“MuiMusic”，并正式宣布收何韵诗为徒，何韵诗成为了梅艳芳唯一的入室女弟子。
2001年，何韵诗受到唱片公司高层赏识，帮助她推出首张个人EP《First》。在这张专辑里，她以摇滚的独特曲风加上鲜明的形象，在当年的各大乐坛颁奖礼上的新人奖项中夺围而出。亦因她在首张唱片的歌曲以摇滚曲风为主，所以有不少人将她定形为一位摇滚歌手。同年，何韵诗成立了自己的音乐品牌“goomusic”，拥有所有自己创作的作品版权。
2002年，与EMI签约，在合约期间推出了1张EP及4张唱片。在新的唱片公司，有了新的拍档，在歌曲制作上她也有了自主权，音乐风格逐渐做出了改变。但在《hocc2》中，大部份歌曲还是保留了初出道时的风格。
2004年7月，何韵诗与EMI唱片公司的合约期满，两个月之后，她正式加盟东亚唱片。进入东亚唱片后，唱片公司给了更大的自由让何韵诗去做自己想做的音乐，其后大量涌现佳作。何韵诗在师父离世后推出了《艳光四射》专辑，主题是向八十年代的乐坛巨星致敬，而碟中百变的形象及曲风被外界认为是要跟随其师的风格。不过更重要的是“青山大乐队”在制作这张专辑时正式组成，并成为了她的固定音乐班底，对她日后的音乐风格带来了莫大的影响。
2005年9月，何韵诗作出了新的尝试，亲自策划及监制舞台剧《
梁祝下世传奇》，并于剧中担任女主角，并推出同名原声大碟。
2006年10月，东亚唱片为何韵诗于香港红|体育馆举行了她的首次个人演唱会。并在2006年度《叱吒乐坛流行榜颁奖典礼》获得商业电台颁发全年最高播放率之奖项“叱吒乐坛女歌手金奖”。
2007年，何韵诗实行了《MusicMatters》一系列计划，不但举行了个人演唱会及大碟《WhatReallyMatters》，并与在《梁祝》中合作过的导演麦婉欣再度合作，推出了与大碟主题配合的音乐录像《SmallMatters》。新的概念专辑大受欢迎，专辑不但获得白金销量佳绩，而《木纹》一曲更于各乐坛颁奖礼中获奖。此外，何韵诗开始发展她早于2001年成立的音乐品牌“goomusic”，在新专辑里起用了新作曲人BensonFan。同年9月，何韵诗与东亚唱片合约期满，唱片公司以八位数字与她续约。
2008年4月1日，何韵诗于铜锣湾世贸中心举行关于2004年到2008年的个人回顾展览，并开设为期七天的“Hall1CShop”售卖纪念品，并于同日推出精选碟。同年年底推出专辑《TenDaysInTheMadhouse》，主题皆围绕社会议题。12月12日，再度与麦婉欣导演合作拍摄一套纪录片《十日谈》首播。
2009年，何韵诗主演刘伟强导演的《
游龙戏凤》。2月8日于九龙拔萃男书院露天球场举行了一场《快乐是免费的》音乐会。4月，何韵诗凭借电影《游龙戏凤》提名第29届香港电影金像奖最佳女配角奖。10月9日至12日，何韵诗在香港红馆举行“SUPERGOO―何韵诗2009演唱会”，演唱会的主题是“SuperHero（超级英雄）”。同年年底，何韵诗加盟林奕华的舞台剧《男人与女人之战争与和平》，并于12月12日至翌年1月10日在香港、深圳、上海、北京、新加坡等大城市进行巡回演出。
2010年主演电视剧《女王办公室》提名TVB“2010万千星辉颁奖礼”的最佳女配角。6月至11月期间，何韵诗先后在台湾和内地各大城市进行了小型的音乐会巡演。10月，首张国语专辑《无名・诗》在香港和台湾首发。11月下旬《无名诗》内地版正式发行，并在京沪两地举行签售会。
2011年5月。推出单曲《Green》。6月，何韵诗凭借首张国语专辑《无名・诗》入围台湾最具影响力的音乐奖“台湾金曲奖”。9月，何韵诗参与主演的电影《
夺命金》入选角逐第68届威尼斯国际电影节金狮奖。10月，何韵诗为庆祝入行十周年而监制主演的舞台剧《贾宝玉》在香港拉开帷幕。
2013年3月15日，发表专辑《共存》。10月18日，发行专辑《Recollections》。
2012年3月至5月，舞台剧《贾宝玉》先后来到中国内地的广州、苏州、杭州、上海、北京、成都、兰州、重庆和深圳九座城市巡演。而由于“五一”劳动节期间在北京的四场演出引起很大反响，舞台剧《贾宝玉》登上了5月1日的中央电视台《
新闻联播》。2012年下半年，舞台剧《贾宝玉》在香港三度公演并首次来到澳门演出。这一年，她也凭《夺命金》入围了第49届台湾电影金马奖中的最佳女主角。
